Etude d’une série de 76 patients avec mutation du gène GLI3 et corrélations génotype-phénotype [Texte imprimé] / Florence Demurger ; [sous la dir. de] Tania Attie-Bitach

PPN : 175055165Main Author : Demurger, Florence (1984-....) Secondary author : Attié-Bitach, TaniaSecondary author : Université de Rennes 1Secondary author : Université européenne de BretagnePublication : [S.l.] : [s.n.], 2013Description : 1 vol. ([13 f.]-59 f.) : ill. en noir et en coul. ; 30 cmNational number thesis : 2013REN1M121Thesis note : Thèse d'exercice : Médecine : Rennes 1 : 2013Subject - Topical Name : Maladies congénitales -- Thèses et écrits académiques | Maladies héréditaires -- Thèses et écrits académiques | Nouveau-nés -- Maladies -- Thèses et écrits académiques | Hypothalamus -- Tumeurs -- Thèses et écrits académiques | Syndactylies (médecine) -- Thèses et écrits académiques | Maladies génétiques congénitales -- Dissertations universitaires | Syndrome acrocalleux -- Dissertations universitaires | Protéines Hedgehog -- Dissertations universitaires | Tumeurs de l'hypothalamus -- Dissertations universitaires | Syndactylie -- Dissertations universitaires | Facteurs de transcription Krüppel-like -- Dissertations universitaires | Syndrome de Pallister-Hall -- Dissertations universitaires Document type : Thèse ou mémoire List(s) this item appears in: BUVS: maladies rares 2021
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Thèse soutenue à Rennes 1 sous le sceau de l'Université Européenne de Bretagne

Publication autorisée par le jury

Bibliogr. f. 51-55 (82 réf.)

Thèse d'exercice Médecine Rennes 1 2013

Le spectre phénotypique des mutations du gène GLI3 comprend les syndromes de Greig (GCPS) et de Pallister-Hall (PHS) de transmission autosomique dominante. Le syndrome de Pallister-Hall initialement décrit comme une affection létale en période néonatale associe des anomalies telles qu'un hamartome de l'hypothalamus, une polydactylie centrale ou postaxiale, une imperforation anale et une épiglotte bifide. Le syndrome de Greig est moins sévère et se caractérise par des polysyndactylies des mains et des pieds et une dysmorphie craniofaciale. Des polydactylies isolées préaxiales et postaxiales ont également été rapportées chez des patients mutés dans le gène GLI3. Une corrélation génotype-phénotype a pu être établie selon la position et la nature de la mutation, corroborant le rôle bifonctionnel de répresseur ou d'activateur du facteur GLI3 au cours du développement. Nous rapportons dans cette étude les résultats cliniques et moléculaires d'une série de 76 patients issus de 55 familles présentant une mutation (49GCPS et 21 PHS) ou une délétion du gène GLI3 (6GCPS). La plupart des mutations sont nouvelles et concorde avec la corrélation précédemment décrite. Nos résultats montrent par ailleurs une corrélation entre la position C-terminale de la mutation et la présence d'anomalies du corps calleux observés chez certains patients GCPS. La description de cas fœtaux présentant un PHS sévère rappelle la possible létalité de ce syndrome et étend le spectre phénotypique à des malformations cranio-faciales et à des dysplasies squelettiques sévères. L'expression de GLI3 étudiée par hybridation in situ au cours du développement humain confirme l'expression précoce de GLI3 dans les tissus cibles. GLI3 est un facteur de transcription cible de la voie Sonic Hedgehog agissant à travers le cil primaire. Le chevauchement phénotypique entre hedgehogopathies et ciliopathes souligne le rôle primordial du cil primaire dans la transduction du signal Sonic Hedgehog, et inversement, le rôle majeur de la dérégulation de la voie SHH dans les malformations observées dans les ciliopathies.

The phenotypic spectrum of GLI3 mutations includes Greig cephalopolysyndactyly (GCPS) and Pallister-Hall (PHS) syndromes, both autosomal dominant disorders ascribed to GLI3 mutations. PHS was first described as a neonatally lethal condition associating hypothalamic hamartoma, postaxial or central polydactyly, anal atresia and bifid epiglottis. GCPS combines polysyndactyly of hands and feet and craniofacial features. Isolated preaxial and postaxial polydactyly has also been associated with GLI3 mutations. Genotype-phenotype correlations have been found both for the location and the nature of GLI3 mutations, highlighting the bifunctional nature of GLI3 during development. Here we report on the molecular and clinical study of 76 cases from 55 families with either a GLI3 mutation (49GCPS and 21 PHS), or a large deletion encompassing the GLI3 gene (6 GCPS cases). Most mutations are novel and consistent with the previously reported genotype-phenotype correlation. Our resuts also show a correlation between the location of the mutation and abnormal corpus callosum observed in some patients with GCPS. Fetal PHS observations emphasise on the possible lethality of GLI3 mutations and extend the phenotypic spectrum of malformations to severe craniofacial and reductional limb defects. GLI3 expression studied by in situ hybridization during human development confirms its early expression n target tissues. GLI3 is a key factor of the Sonic Hedgehog pathways, known to act through the primary cilia in mammals. The phenotypic overlap between this and other hedgehogopathies and ciliopathies highlight the crucial role of the primary cilium in the SHH signalling, and conversely, the major role of SHH misregulation in malformations observed in severe ciliopathies.

 

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